Podobnie jak w przypadku poprzedniej części gry, "Phantasmagoria 2: A Puzzle of Flesh" utrzymana jest w konwencji interaktywnego filmu. Tym razem gracz wciela się w postać Curtisa Craiga, który jeszcze rok temu był pacjentem szpitala psychiatrycznego. Kiedy jego życie prywatne i zawodowe powoli wraca do normy, zaczynają dręczyć go makabryczne wizje popełnianych przez niego morderstw. Wkrótce okazuje się, że zabójstwa mają miejsce w rzeczywistości, co czyni Curtisa głównym podejrzanym. Zadaniem gracza jest wyjaśnienie, co tak
naprawdę dzieje się z głównym bohaterem i jaki ma to związek z firmą farmaceutyczną, której jest pracownikiem.